TURUNAN FENOTIAZIN

Turunan fenotiazin

Obat golongan ini memiliki efek antihistamin dan antikolinergik yang tidak begitu kuat,tetapi memiliki daya neuroleptik kuat sehingga digunakan pada keadaan psikosis. Selain itu juga memiliki efek meredakan batuk, maka sering dipakai untuk kombinasi obat batuk.Atihistamin golongan ini antara lain prometazin, klorpomazin, oksomemazin, dan metdilazin. Namun pada kesempatan kali ini saya akan memaparkan sedikit mengenai prometazin dan klorpomazin. Semoga bermanfaat.

Turunan fenotiazin mempunyai struktur kimia karakteristik yaitu system trisiklik tidak planar yang bersifat lipofil dan rantai samping alkilamino yang terikat pada atom N tersier pusat cincin yang bersifat hidrofil. Rantai samping tersebut bervariasi dan kebanyakan merupakan salah satu struktur sebagai berikut : propildialkilamino, alkilpiperidil atau alkilpiperazin. Turunan fenotiazin digunakan untuk pengobatan gangguan mental dan emosi yang moderat sampai berat, seperti skizofrenia, paranoia, psikoneurosis (ketegangan dan kecemasan) serta psikosis akut dan kroniJt. Banyak turunan fenotiazin mempunyai aktivitas antiemetik, simpatolitik atau antikolinergik. Turunan fenotiazin juga mengadakan potensiasi dengan obat-obat sedatif-hipnotika, analgetika narkotik atau anestetika sistemik.

Klorpomazin

Salah satu derivat dari fenotiazin adalah Klorpromazin (CPZ) adalah 2-klor-N-(dimetil-aminopropil)-fenotiazin. Derivat fenotiazin lain dapat dengan cara substitusi pada tempat 2 dan 10 inti fenotiazin. CPZ  menimbulkan efek sedasi disertai sikap acuh tak acuh terhadap rangasangan lingkungan. Pada pemakaina lama dapat timbul toleransi terhadap efek sedasi. Klorpromazin berefek antispikosis terlepas dari efek sedasinya.

Mekanisme kerja:

Obat anti psikosis memblokade dopamine pada reseptor pasca sinaptik neurondi otak, prosesnya di sistem limbik dan sistem ekstrapiramidal (dopamine D2 reseptor antagonis). Obat anti psikosis yang baru (misalnya risperidone) di samping berafinitas terhadap dopamine D2 reseptor juga terhadap serotonin.

Farmakokinetik:

Kebanyakan antipsikosis absorbsi sempurna, sebagian diantaranya mengalamimetabolisme lintas pertama. Biovailabilitas klorpromazin dan tioridazin berkisar antara 25-35%sedangkan haloperidol mencapai 65%. Kebanyakan antipsikosis bersifat larut dalam lemak danterikat kuat dengan protein plasma(92-99%) serta mamiliki volume distribusi besar ( >7 L/kg).Metabolit klorpromazin ditemukan di urin sampai beberapa minggu setelah pemberian obat terakhir.

Prometazin

Promethazine adalah generasi pertama reseptor H 1 antagonis dari fenotiazin kelas bahan kimia yang digunakan secara medis sebagai antihistamin antiemetik . Ia mempunyai efek obat penenang pengaruh dan di beberapa negara yang diresepkan untuk insomnia saat benzodiazepin merupakan kontraindikasi.

Secara kimia, prometazin hidroklorida muncul sebagai bubuk putih pingsan kristal kuning yang praktis tidak berbau. Oksidasi lambat dapat terjadi pada kontak yang terlalu lama untuk udara biasanya menyebabkan perubahan warna biru. Prometazin sebagai garam hidroklorida secara bebas larut dalam air dan agak larut dalam alkohol. Prometazin adalah senyawa kiral, terjadi sebagai campuran enantiomer.

Prometazin, 10 - (2-dimethylaminopropyl) fenotiazin, disintesis oleh alkylating fenotiazin dengan 1-dimethylamino-2-propylchloride:

Mekanisme kerja

Prometazin hydrochloride  sebagai AH1 menghambat efek histamin pada pembuluh darah, bronkus dan bermacam-macam otot polos. AH1 juga bermanfaat untuk mengobati reaksi hipersensitivitas dan keadaan lain yang disertai pelepasan histamin endogen berlebih. Histamin endogen bersumber dari daging dan bakteri dalam lumen usus atau kolon yang membentuk histamin dari histidin.

Dosis terapi AH1 umumnya menyebabkan penghambatan sistem saraf pusat dengan gejala seperti kantuk, berkurangnya kewaspadaan dan waktu reaksi yang lambat, mekanismenya mengantagonir histamine dengan jalan memblok reseptor-H1 di otot licin dari dinding pembuluh, bronchi dan saluran cerna, kandung kemin dan rahim. Efek samping ini menguntungkan bagi pasien yang memerlukan istirahat namun dirasa menggangu bagi mereka yang dituntut melakukan pekerjaan dengan kewaspadaan tinggi. 

Farmakokinetik

Prometazin dimetabolisme terutama untuk promethazine sulphoxide dan ke promethazine desmethyl tingkat yang lebih rendah. Obat ini diserap dengan baik dari saluran pencernaan.  Konsentrasi plasma puncak sulphoxide metabolit terjadi setelah pemberian intravena. Konsentrasi puncak plasma ini terjadi setelah 2 sampai 3 jam bila prometazin diberikan secara oral (25 sampai 50 mg) atau intramuskuler (25 mg). Metabolisme juga terjadi pada dinding usus tetapi lebih rendah derajat dari sebelumnya. Setelah pemberian rektal prometazin dalam formulasi supositoria, terjadi konsentrasi plasma puncak yang diamati setelah sekitar 8 jam. Bioavailabilitas oralnya adalah sekitar 25%. Sedangkan Bioavailabilitas  rektalnya 23%.

Hubungan struktur dan aktivitas

a. Gugus pada R₂ dapat menentukan kerapatan elektron sistem cincin. Senyawa mempunyai aktivitas yang besar bila gugus pada Rr bersifat penarik elektron dan tidak terionisasi. Makin besar kekuatan penarik elektron makin tinggi aktivitasnya. Substitusi pada R2 dengan gugus Cl atau CF₃ akan meningkatkan aktivitas. Substituen CF3 lebih aktil dibanding Cl karena mempunyai kekuatan penarik elektron lebih besar tetapi elek samping gejala ekstrapiramidal ternyatajuga lebih besar. Substitusi pada R2 dengan gugus tioalkil (SCH₃), senyawa tetap mempunyai aktivitas tranquilizer dan dapat menurunkan efek samping ekstrapiramidal. Substitusi dengan gugus asil (COR), senyawa tetap menunjukkan aktivitas tranquilizer.

b. Substitusi pada posisi 1,3 dan 4 pada kedua cincin aromatik akan menghilangkan aktivitas tranquilizer.

c. Bila jumlah atom C yang mengikat nitrogen adalah 3, senyawa menunjukkan aktivitas tranquilizer optimal. Bila jumlah atom C = 2, senyawa menunjukkan aktivitas penekan sistem saraf pusat yang moderat tetapi efek antihistamin dan anti-Parkinson lebih dominan.

d. Adanya percabangan pada posisi β-rantai alkil dapat mengubah aktivitas farmakologisnya. Substitusi β -metil dapat meningkatkan aktivitas antihistamin dan antipruritiknya. Adanya substitusi tersebut menyebabkan senyawa bersifat optis aktif dan stereoselektif. Isomer levo lebih aktif dibanding isomer dekstro.

e. Substitusi pada rantai alkil dengan gugus yang besar, seperti fenil atau dimetilamin, dan gugus yang bersifat polar, seperti gugus hidroksi, akan menghilangkan aktivitas tranquilizer.

f. Penggantian gugus metil pada dimetilamino dengan gugus alkil yang lebih besar dari metil akan menurunkan aktivitas karena meningkatnya pengaruh halangan ruang.

g. Penggantian gugus dimetilamino dengan gugus piperazin akan meningkatkan aktivitas tranquilizer, tetapi juga meningkatkan gejala ekstrapiramidal.

h. Penggantian gugus metil yang terletak pada ujung gugus piperazin dengan gugus -CH2CH2OH hanya sedikit meningkatkan aktivitas.

i. Kuarternerisasi rantai samping nitrogen akan menurunkan kelarutan dalam lemak, menurunkan penetrasi obat pada sistem saraf pusat sehingga menghilangkan aktivitas tranquilizer.

j. Masa kerja turunan fenotiazin dapat diperpanjang dengan membuat bentuk esternya dengan asam lemak yang berantai panjang seperti asam enantat dan dekanoat.

PERTANYAAN :

1. Apakah klorpomazin dapat di konsumsi oleh anak-anak ?

2. Bagaimana dosis yang diberikan untuk anak-anak ?

3. Bagaimana mekanisme kerja klorpomazin yang sering digunakan sebagai obat cegukan keras dan antiskizofrenia ?

4. adakah interaksi fenotiazin dengan obat-obatan yang lain? jelaskan mekanisme dan akibat yang ditimbulkan dari interaksi tersebut